アカルディカプセル1.25／アカルディカプセル2.5

急性心不全: 成人にはピモベンダンとして１回2.5mgを経口投与する。なお、患者の病態に応じ、１日２回経口投与することができる。また、必要に応じて、ジギタリス製剤等と併用する。
慢性心不全（軽症～中等症）: 通常、成人にはピモベンダンとして１回2.5mgを１日２回食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、ジギタリス製剤、利尿剤等と併用する。

使用上の注意

1.: 肥大型閉塞性心筋症、閉塞性弁疾患の患者
2.: 急性心筋梗塞の患者［不整脈があらわれることがある。］
3.: 重篤な不整脈のある患者及び高度の房室ブロックのある患者［不整脈を助長することがある。］
4.: 重篤な脳血管障害のある患者
5.: 重篤な肝・腎障害のある患者

1.: 本剤の投与中は血圧、心拍数、心電図、尿量等、患者の状態を定期的に観察すること。特に心室性期外収縮、心室頻拍等の不整脈が発現した場合には、減量（例えば１回1.25mg）又は休薬するなど適切な処置を行うこと。他の強心剤と併用する場合には、副作用が増強するおそれがあるので低用量（例えば１回1.25mg）から投与開始するなど注意して投与すること。
2.: 腎障害のある患者で本剤と利尿剤を併用する場合には、本剤による循環動態の改善により利尿が促進され、脱水傾向となることがある。そのような場合に腎障害が悪化するおそれがあるので、利尿剤を減量するなど適切な処置を行うこと。
3.: 急性心不全の場合
4.: 慢性心不全の場合

副作用

副作用等発現状況の概要

＊臨床試験及び市販後の使用成績調査・特別調査での調査症例4,009例中、副作用が報告されたのは319例（7.96％）であった。主な副作用は動悸42件（1.05％）、悪心31件（0.77％）、心室性期外収縮28件（0.70％）、低血圧19件（0.47％）等であった。また、臨床検査値については特に一定の傾向を示す変動は認められていない（再審査終了時）。

重大な副作用

1.: 心室細動があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、除細動等の適切な処置を行うこと。
2.: 心室頻拍（torsades de pointesを含む）、心室性期外収縮等の不整脈があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと。
3.: AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

循環器 ^注）

0.1～5％未満

心房細動、心房粗動、頻脈、動悸、低血圧

循環器 ^注）

0.1％未満

上室性頻拍、房室ブロック

消化器

0.1～5％未満

腹痛、食欲不振、悪心・嘔吐、胸やけ

精神神経系

0.1～5％未満

頭痛、めまい

精神神経系

0.1％未満

頭重感

呼吸器

0.1％未満

咳、喀痰、息苦しさ

過敏症 ^注）

0.1～5％未満

皮疹

腎臓

0.1～5％未満

尿酸値、BUNの上昇

腎臓

0.1％未満

クレアチニンの上昇

血液 ^注）

0.1～5％未満

貧血

血液 ^注）

0.1％未満

白血球減少、血小板減少

その他

0.1～5％未満

倦怠感

その他

0.1％未満

顔面潮紅、手のむくみ、好酸球の上昇、浮腫

以上のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

注）発現した場合には、減量、休薬又は中止するなど適切な処置を行うこと。

高齢者への投与

一般に高齢者では肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすいと推定されるので、低用量（例えば１回1.25mg）から投与を開始するなど注意すること。なお、増量する場合は患者の副作用・臨床症状を十分観察しながら行うこと。

1.: 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［動物（ラット）で次のことが認められている。］
2.: 本剤投与中は授乳を避けること。［動物（ラット）で乳汁中への移行が認められている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。

薬剤交付時

その他の注意

健康成人並びに急性心不全患者（慢性心不全の急性増悪期を含む）における薬物動態を検討した結果、Cmax及びAUCに個体差が認められた。（【薬物動態】の項参照）

1.: 健康成人に本剤5.0mgを経口投与した場合、消化管から速やかに吸収されるが、約34％が初回通過効果を受ける。^2）健康成人の主代謝産物（代謝部位：肝臓）はピモベンダンの脱メチル体（活性を有する）及びその抱合体である。^3）健康成人に本剤2.5mgを経口投与した場合、未変化体（ピモベンダン）は約0.8時間後に、脱メチル体は約1.3時間後にそれぞれ最高血中濃度（約8.4ng/mL、約3.5ng/mL）に達し、その後それぞれ血中濃度消失半減期（約１時間、約２時間）で減衰する。^4）また、健康成人に本剤2.5mg又は5.0mgを１日２回７日間反復経口投与したとき、蓄積性は認められない。^5）健康成人に本剤2.5mgを経口投与した場合、尿中へは脱メチル体の非抱合体及び抱合体として排泄され、非抱合体の尿中排泄率（24時間）は投与量の約20～40％である。^4）なお、本剤2.5mgを健康成人に絶食時経口投与した場合、未変化体の最高血中濃度（Cmax）で約６倍、血中濃度曲線下面積（AUC）で約10倍程度の個体差がみられたが、活性代謝物である脱メチル体のCmaxでは約２倍、AUCでは約３倍の個体差であった。^6、7）また、本剤2.5mgを急性心不全患者（慢性心不全の急性増悪期を含む）に経口投与した場合、未変化体のCmaxで約５倍、AUCで約７倍の個体差がみられたが、脱メチル体のCmax、AUCではそれぞれ約３倍の個体差であった。^8）この個体差は吸収・代謝にばらつきがあるためと考えられる。
［参考：2）は外国人でのデータ］
2.: 経口投与した場合、消化管のほかに肝、腎、副腎、肺、心臓、膵臓、脾臓、唾液腺に分布し、脳には分布しなかった（ラット^9））。また乳汁中に移行した（ラット^9））。

急性心不全患者又は慢性心不全患者を対象とした二重盲検比較試験^10～12）を含む臨床試験の結果、本剤の有用性が認められた。これら国内延べ163施設、総計315例について実施された二重盲検比較試験及び一般臨床試験を含む臨床試験の成績は次のとおりであった。

1.
2.
3.: 未変化体（ピモベンダン）は体内に投与された後、肝臓において代謝され脱メチル体となるが、この脱メチル体の陽性変力作用（モルモット^13））及びPDE活性抑制作用（モルモット^19））は未変化体の34倍及び12.6倍といずれも強い。
4.: 本剤は、心筋の収縮調節蛋白（トロポニンC）のCa^２+に対する感受性増強作用（イヌ^20）、イタチ^21））とPDE-III活性抑制（モルモット^19））を併せ持つことにより陽性変力作用をあらわす。また、PDE-III活性抑制作用により血管拡張作用（ラット^17）、ブタ^18））をあらわす。
5.

一般名: ピモベンダン（JAN）
Pimobendan（JAN）
化学名: (±)-4,5-dihydro-6-[2-(p-methoxyphenyl)-5-benzimidazolyl]-5-methyl-3(2H)-pyridazinone
化学構造式
分子式: C₁₉H₁₈N₄O₂：334.38
分子量: 334.38
性状: ・白色～微黄色の粉末で、においはない。
・ギ酸又は酢酸（100）に溶けやすく、エタノール（95）にやや溶けにくく、メタノールに溶けにくく、水又はジエチルエーテルにほとんど溶けない。
融点: 約243℃（分解）

包装

アカルディカプセル1.25：100カプセル（10×10）PTP

アカルディカプセル2.5：100カプセル（10×10）PTP

主要文献及び文献請求先

1): PICO Investigators：Heart76：223,1996
2): Roth W et al：社内資料　健康成人での薬物動態試験
3): 酒井兼司ほか：社内資料　代謝物の検討試験
4): 重松昭生ほか：臨牀と研究68：2154,1991
5): 角尾道夫ほか：臨牀と研究68：3515,1991
6): 東　純一ほか：基礎と臨床26：1038,1992
7): 東　純一ほか：基礎と臨床26：1431,1992
8): 林　博史ほか：Ther Res13：591,1992
9): 仙田千晶ほか：薬理と治療20：1669,1992
10): 林　博史ほか：臨床医薬8：813,1992
11): 加藤和三ほか：臨床医薬8：1311,1992
12): 篠山重威ほか：臨牀と研究69：1921,1992
13): Berger C et al：Arzneimittel-Forschung35：1668,1985
14): van Meel JCA：J Cardiovasc Pharmacol14：（Suppl. 2）：S1,1989
15): Holubarsch C et al：J Cardiovasc Pharmacol14：（Suppl. 2）：S13,1989
16): Asanoi H et al：J Cardiovasc Pharmacol23：268,1994
17): Fujimoto S and Matsuda T：J Pharmacol Exp Ther252：1304,1990
18): Verdouw PD et al：Eur J Pharmacol126：21,1986
19): Brunkhorst D et al：Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol339：575,1989
20): Fujino K et al：Circulation Research63：911,1988
21): Lee JA et al：Clinical Science76：609,1989
22): 亀山智樹ほか：薬理と治療20：1339,1992
23): Baumann G et al：J Cardiovasc Pharmacol13：730,1989
24): 谷口興一ほか：臨牀と研究69：1634,1992

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日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
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