ミカルディス錠20／ミカルディス錠40／ミカルディス錠80mg

1.: ［「重要な基本的注意」の項参照］
2.: ［「重要な基本的注意」の項参照］
3.: ［本剤は主に胆汁中に排泄されるため、テルミサルタンのクリアランスが低下することがある。また、外国において肝障害患者で本剤の血中濃度が約３～4.5倍上昇することが報告されている。（「薬物動態」の項参照）］
4.: ［腎機能を悪化させるおそれがあるため、血清クレアチニン値3.0mg/dL以上の場合には、慎重に投与すること。］
5.: ［過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。］
6.: ［「高齢者への投与」の項参照］

1.: 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者においては、腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
2.: 高カリウム血症の患者においては、高カリウム血症を増悪させるおそれがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現するおそれがあるので、血清カリウム値に注意すること。
3.: アリスキレンフマル酸塩を併用する場合、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。なお、eGFRが60mL/min/1.73m²未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること。
4.: 本剤の投与によって、急激な血圧低下を起こすおそれがあるので、特に次の患者に投与する場合は患者の状態を十分に観察すること。また、増量する場合は徐々に行うこと。
5.: 降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
6.: 手術前24時間は投与しないことが望ましい。
7.: 本剤を含むアンジオテンシンII受容体拮抗剤投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告がある。肝機能検査を実施するなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

相互作用

本剤は、主としてUGT酵素（UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ）によるグルクロン酸抱合によって代謝される。また、本剤は薬物代謝酵素P450では代謝されない。

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等: ジゴキシン
臨床症状・措置方法: 併用により血中ジゴキシン濃度が上昇したとの報告があるので、血中ジゴキシン濃度に注意すること。¹⁾
機序・危険因子: 機序不明
薬剤名等: カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）
カリウム補給剤
臨床症状・措置方法: 血清カリウム濃度が上昇するおそれがあるので注意すること。
機序・危険因子: 併用によりカリウム貯留作用が増強するおそれがある。
危険因子：特に腎機能障害のある患者
薬剤名等: リチウム製剤（炭酸リチウム）
臨床症状・措置方法: アンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用により、リチウム中毒を起こすことが報告されているので、血中リチウム濃度に注意すること。
機序・危険因子: 明確な機序は不明であるが、ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留を促進するといわれているため、本剤がナトリウム排泄を促進することにより起こると考えられる。
薬剤名等: 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）
COX-2選択的阻害剤
臨床症状・措置方法: 糸球体ろ過量がより減少し、腎障害のある患者では急性腎不全を引き起こす可能性がある。
機序・危険因子: プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる。
薬剤名等: 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）
COX-2選択的阻害剤
臨床症状・措置方法: 降圧薬の効果を減弱させることが報告されている。
機序・危険因子: 血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成が阻害されるため、降圧薬の血圧低下作用を減弱させると考えられている。
薬剤名等: ＊アンジオテンシン変換酵素阻害剤
臨床症状・措置方法: 急性腎不全を含む腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察すること。^2）
機序・危険因子: 併用によりレニン-アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある。
薬剤名等: アリスキレンフマル酸塩
臨床症状・措置方法: 腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察すること。なお、eGFRが60mL/min/1.73m²未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること。
機序・危険因子: 併用によりレニン-アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある。

国内における臨床試験及び市販後の特定使用成績調査（長期使用に関する特別調査及びその他の特定使用成績調査）での調査症例26,969例中、臨床検査値異常を含む1,617例（6.0％）に副作用が認められた。
主な副作用は、低血圧171/26,969例（0.6％）、めまい・ふらつき134/26,969例（0.5％）、発疹60/26,969例（0.2％）、血中尿酸値上昇59/26,969例（0.2％）、頭痛53/26,969例（0.2％)等であった。（再審査終了時）

重大な副作用

1.: 顔面、口唇、咽頭・喉頭、舌等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれ、喉頭浮腫等により呼吸困難を来した症例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2.: 重篤な高カリウム血症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。
3.: 急性腎不全を呈した例が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
4.: ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失があらわれることがあるので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。特に血液透析中、厳重な減塩療法中、利尿降圧剤投与中の患者では低用量から投与を開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。
5.: AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、LDHの上昇等の肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
6.: 低血糖があらわれることがある（糖尿病治療中の患者であらわれやすい）ので、観察を十分に行い、脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
7.: 呼吸困難、血圧低下、喉頭浮腫等が症状としてあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
8.: 発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
9.: 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

以上のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

過敏症 ^注1)

0.5％未満

そう痒、発疹、蕁麻疹、紅斑

精神神経系

0.5％未満

めまい^注2）、不安感、頭痛、眠気、頭のぼんやり感、不眠、抑うつ状態

血液

0.5％未満

白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン減少、貧血

血液

頻度不明

好酸球上昇

循環器

0.5～５％未満

低血圧

循環器

0.5％未満

ほてり、心悸亢進、ふらつき、上室性期外収縮、心房細動、上室性頻脈、起立性低血圧、徐脈

消化器

0.5％未満

腹痛、下痢、嘔気、食欲不振、消化不良、胃炎、口渇、口内炎、鼓腸、嘔吐

肝臓

0.5％未満

AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、LDH上昇等の肝機能異常

呼吸器

0.5％未満

咳、喀痰増加、咽頭炎

腎臓

0.5％未満

血清クレアチニン上昇、血中尿酸値上昇

骨格筋

0.5％未満

関節痛、背部痛

骨格筋

頻度不明

下肢痙攣、下肢痛、筋肉痛、腱炎

電解質

0.5％未満

血清カリウム上昇

その他

0.5％未満

耳鳴、倦怠感、CRP陽性、CK(CPK)上昇、浮腫、脱力感、発熱、頻尿、結膜炎、目のチカチカ感、羞明、視覚異常、多汗、胸痛、尿路感染、膀胱炎、敗血症、しびれ、味覚異常

その他

頻度不明

上気道感染、インフルエンザ様症状

注１)このような症状があらわれた場合には、投与を中止すること。

注２)このような症状があらわれた場合には、減量、休薬するなど適切な処置を行うこと。

1.: 高齢者に投与する場合には、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
［一般に過度の降圧は好ましくないとされている。（脳梗塞等が起こるおそれがある。）]
2.: 国内臨床試験では65歳未満の非高齢者と65歳以上の高齢者において本剤の降圧効果及び副作用に差はみられなかった。
3.: 高齢者と非高齢者との間でAUC及びC_maxに差はみられなかった。

1.: 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
［妊娠中期及び末期に本剤を含むアンジオテンシンII受容体拮抗剤を投与された高血圧症の患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の奇形、肺の発育不全等があらわれたとの報告がある。]
2.: 授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合には、授乳を中止させること。
［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。また、動物実験（ラット出生前、出生後の発生及び母動物の機能に関する試験）の15mg/kg/日以上の投与群で出生児の４日生存率の低下、50mg/kg/日投与群で出生児の低体重及び身体発達の遅延が報告されている。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。
［使用経験がない。］

1.: 本剤の過量服用（640mg）により、低血圧及び頻脈があらわれたとの報告がある。また、めまいがあらわれるおそれがある。
2.: 過量服用の場合は、次のような処置を行うこと。なお、本剤は血液透析によって除去されない。

1.: PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］
2.: 本剤を食後に服用している患者には、毎日食後に服用するよう注意を与えること。
［本剤の薬物動態は食事の影響を受け、空腹時投与した場合は、食後投与よりも血中濃度が高くなることが報告されており、副作用が発現するおそれがある。（「薬物動態」の項参照）］

1.
2.
3.: ラット及びヒトの血漿蛋白結合率は、in vitro及びin vivoともに99％以上であった。^14-16)
4.: 腎機能障害を伴う高血圧症患者12例に、テルミサルタン40mgを１日１回７日間反復経口投与したとき、腎機能中等度低下群（６例（男性４、女性２）、血清クレアチニン値1.5～2.9mg/dL）と高度低下群（６例（男性４、女性２）、血清クレアチニン値3.0～4.0mg/dL）との間に薬物動態学的パラメータの差は認められなかった。また、正常腎機能の高血圧症患者と比較してC_max及びAUCに差は認められなかった。¹⁷⁾
[17）は日本人におけるカプセル剤のデータ]
5.: 肝障害男性患者12例（Child-Pugh分類 A（軽症）：８例、B（中等症）：４例）にテルミサルタン20mg及び120mg^注)を経口投与したとき、健康成人に比較しC_maxは4.5倍及び３倍高く、AUCは2.5倍及び2.7倍高かった。¹⁸⁾
[18）は外国人のデータ］
注）肝障害のある患者に投与する場合の最大投与量は１日40mgである。

1.: ミカルディスカプセルについて、高血圧症患者を対象として実施した多施設二重盲検比較試験の結果、本剤の有用性が認められた。¹⁹⁾
2.: ミカルディスカプセルについて、二重盲検比較試験を含む国内で実施した臨床試験において、効果判定の対象となった449例中、承認された用法・用量の範囲内における臨床試験成績（419例）は以下のとおりであった。

1.: 本剤は主に血管平滑筋のアンジオテンシンIIタイプ1（AT₁）受容体において、生理的昇圧物質であるアンジオテンシンII（A-II）と特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。本剤のAT₁受容体親和性は高く（Ki＝3.7nM）、AT₁受容体から容易に解離しない。本剤は10～1000nMの濃度範囲で、A-IIによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を40～50％抑制する。また標本洗浄120分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である。また、ブラジキニン分解酵素であるACE（キニナーゼII）に対しては直接影響を及ぼさない。
2.: 本剤は腎血管性高血圧ラットへの１mg/kgの４日間連続経口投与により、最大で55mmHgの降圧作用を示し、高血圧自然発症ラットへの0.3、１、３mg/kgの４日間連続経口投与により、それぞれ最大で23、22、38mmHgの降圧作用を示す。またトランスジェニックラットへの0.5、１、２mg/kgの21日間漸増経口投与により、それぞれ最大で33、57、72mmHgの降圧作用を示す。各モデルにおいて、投与終了後のリバウンド現象は認められない。腎血管性高血圧ラットへの１mg/kgの単回経口投与は、21時間以上にわたり有意な降圧作用を示す。レニン・アンジオテンシン系を亢進させたナトリウム欠乏カニクイザルに対しても0.3mg/kgの経口投与から有意な降圧作用を示し、１mg/kgの経口投与により降圧作用は７時間持続する。なお、正常血圧動物に対する降圧作用は弱い。利尿剤及びカルシウム拮抗剤との併用により本剤の降圧作用は増強される。

一般名: テルミサルタン（JAN）
Telmisartan（JAN，INN）
化学名: 4’-{[4-Methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl}biphenyl-2-carboxylic acid
化学構造式
分子式: C₃₃H₃₀N₄O₂
分子量: 514.62
性状: ・白色～微黄色の結晶性の粉末である。
・ギ酸に溶けやすく、メタノールに溶けにくく、エタノール(99.5)に極めて溶けにくく、水にほとんど溶けない。
・結晶多形が認められる。
融点: 269℃
分配係数: log P＝3.2（n-オクタノール/pH7.4リン酸緩衝液）

取扱い上の注意

分包後は吸湿して軟化、黄変することがあるので、高温・多湿を避けて保存すること。

包装

ミカルディス錠20mg：140錠（14錠×10）PTP、500錠（10錠×50）PTP、700錠（14錠×50）PTP、500錠瓶

ミカルディス錠40mg：140錠（14錠×10）PTP、500錠（10錠×50）PTP、700錠（14錠×50）PTP、500錠瓶

ミカルディス錠80mg：100錠（10錠×10）PTP、700錠（14錠×50）PTP

主要文献及び文献請求先

1): Stangier J et al：J Clin Pharmacol40：1373,2000
2): ＊Makani H et al：BMJ346：f360,2013
3): 荻原俊男ほか：薬理と治療30(Suppl.1)：S271,2002
4): 荻原俊男ほか：薬理と治療30(Suppl.1)：S235,2002
5): 岩井孝一ほか：社内資料　カプセル剤と錠剤の生物学的同等性試験
6): 美馬康史ほか：社内資料　ミカルディス錠20mgと錠40mg含量が異なる製剤の生物学的同等性の評価
7): 落合泰男ほか：社内資料　錠40mgと錠80mgの生物学的同等性試験
8): 荻原俊男ほか：薬理と治療30(Suppl.1)：S7,2002
9): Su CAPF et al：社内資料　健康成人での薬物動態試験(原資料)
10): Su CAPF et al：社内資料　健康成人での薬物動態試験(要約)
11): 入江　伸ほか：薬理と治療30(Suppl.1)：S201,2002
12): Tatami S et al：Drug Metab Pharmacokin19(1)：15,2004
13): Stangier J et al：J Clin Pharmacol40：1312,2000
14): Busch U et al：社内資料　血漿蛋白結合率試験
15): Francoise B：社内資料　血漿蛋白結合率試験
16): 山下和宏ほか：社内資料　血漿蛋白結合率試験
17): 荻原俊男ほか：薬理と治療30(Suppl.1)：S183,2002
18): Schondorfer G et al：社内資料　肝障害患者での薬物動態試験
19): 荒川規矩男ほか：薬理と治療30(9)：639,2002
20): Wienen W：Br J Pharmacol110(1)：245,1993
21): Wienen W：Cardiovascular Drug Reviews18(2)：127,2000
22): van Meel JCA：社内資料　薬効薬理試験(高血圧ラット)
23): van Meel JCA：社内資料　薬効薬理試験(正常血圧ラット)
24): van Meel JCA：Arzneimittelforschung46(8)：755,1996
25): Winquist R et al：社内資料　薬効薬理試験(サル作用持続時間)
26): Winquist R et al：社内資料　薬効薬理試験(サル降圧作用)
27): Wienen W：社内資料　薬効薬理試験
28): Wienen W：J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2(2)：123,2001
29): Raimondo S et al：社内資料　薬効薬理試験

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
＊＊アステラス製薬株式会社　メディカルインフォメーションセンター; 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
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